В нескончаемой битве с раком ученые ищут слабые места, чтобы остановить размножение злокачественных клеток. Ключ к этой победе может лежать в понимании белков – строительных блоков жизни, играющих решающую роль в выживании раковых клеток. Определение профиля этих белков, то есть выявление их специфических компонентов и функций, становится все более важным для разработки эффективных лекарств.
Преодоление границ традиционных методов
Ранее применяемые методы анализа белков, хоть и давали ценную информацию, не обладали достаточной детализацией, чтобы охватить весь спектр потенциальных мишеней. Это было похоже на поиск иголки в стоге сена – некоторые важные белковые участки оставались незамеченными.
ABPP – основа инновации
Оба метода базируются на технологии ABPP (Activity-Based Protein Profiling), которую впервые применил старший автор исследования Бенджамин Краватт для глобального картирования активности белков. В данном случае исследователи использовали библиотеку стереозондов – специальных химических соединений, предназначенных для избирательного и постоянного связывания с белками. Стереозонды служат своеобразными маячками, помогающими выявить функциональные центры белков и потенциальные цели для лекарств.
Ключевым отличием разработанных стереозондов стала их уникальная химическая природа. «Мы сознательно создали их с особенностями, которые редко встречаются в обычных лекарственных соединениях,» – поясняет Бруно Мелилло, старший автор исследования из института химии Scripps Research. – «Это повышает шансы на открытие новых биологических механизмов и, в конечном итоге, улучшение здоровья людей».
Стереозонды были электрофильными, то есть специально спроектированы для необратимого связывания с белками, а именно с аминокислотой цистеином. Цистеин играет важную роль в структуре белков, включая раковые клетки, и его реакция со стереозондами может нарушить эти связи, блокируя работу белка и препятствуя росту клеток.
«Мы выбрали цистеин, потому что это самая активная аминокислота в реакции с электрофилами,» – добавляет Эверт Ньомен, первый автор исследования.
Каждая молекула стереозонда состоит из двух частей: связывающей, которая узнает карман белка раковой клетки, подобно ключу в замке, и электрофильной, которая необратимо связывается с цистеином. Когда стереозонд застревает в критически важном для функционирования раковой клетки участке, он блокирует взаимодействие белка с другими молекулами, тем самым препятствуя делению клеток.
«Это подобно остановке сложной машины на ключевом этапе ее работы,» – поясняет Ньомен. – «Раковая клетка замирает в состоянии, близком к двум отдельным клеткам, и иммунная система организма распознает ее как дефектную и уничтожает.»
